Como a Neuroplasticidade Pode Afetar a Dor
INTRODUÇÃO
Entender as influências centrais na dor é crucial se queremos prevenir que a dor aguda se torne crônica, e para controlar efetivamente a dor crônica. As influências centrais na dor exemplificam a neuroplastia e, como tal, ajudam a distinguir entre a dor como uma doença e a dor como um sintoma.
Não conseguimos compreender completamente os conceitos das influências centrais sem detalhar a contribuição dos processos periféricos para o seu desenvolvimento e perpetuação. Enquanto eles são mais frequentemente ligados a mudanças estruturais no Sistema Nervoso Periférico (SNP) ou no Sistema Nervoso Central (SNC), mudanças centrais que ocorrem na dor crônica estabelecem esses processos como separados, mas conectados, às lesões estruturais.
Apesar do nosso foco na pesquisa da dor na ação da medula espinhal em desenvolver neuroplastia, núcleos cerebrais responsáveis pela produção e transporte de neurotransmissores, e pela colocação de neuroreceptores na membrana celular, colocam o cérebro em uma posição de comando para regulação da dor central. A análise das adaptações do cérebro a sinais aferentes alterados no corno dorsal e o sinergismo da modulação cerebral, do topo para baixo, desses eventos medulares representa a próxima fronteira dos focos terapêuticos, especialmente com nosso entendimento do efeito do genoma na maturação de proteomas.
Finalmente, é através de vias comuns e de eventos neuroplásticos comuns de dor mantida centralmente e desordens afetivas que a conexão entre a dor crônica e a desordem afetiva crônica pode ser estabelecida a nível molecular.
INFLUÊNCIAS CENTRAIS NA DOR
Talvez o melhor lugar para começar seja olhar para o que quer dizer influências centrais na dor. Apesar de a definição da literatura, abranger lesões específicas no cérebro ou na medula espinhal até processos intracelulares que ocorrem no SNC, para o objetivo desse capítulo, influências centrais envolvem a reação do SNC a dores agudas ou crônicas de qualquer origem.
Enquanto influências centrais na dor aguda devem ser entendidas para explicas os processos desadaptativos envolvidos na cronicidade, esse capítulo será focado no tipo de reorganização que ocorre no SNC em nível anatômico, neurofisiológico, intracelular, e molecular, sob influência da ativação crônica do sistema nociceptivo.
Pesquisas sobre a anatomia da medula espinhal e do cérebro nas ultimas décadas têm revelado uma compreensão crescente da complexidade da percepção da dor como uma experiência física e emocional desagradável.
Não apenas estamos progressivamente mais cientes das áreas desenvolvidas para o processamento da dor, mas também temos uma idéia muito melhor sobre como o cérebro e a medula espinhal trabalham juntos para controlar a nocicepção e sobre como esse processo se divide em desordens de dor crônica.
Nós ainda temos um entendimento mais claro sobre onde mirar o tratamento e porque tratamento efetivo do estímulo periférico não é sempre bem sucedido em resolver problemas da dor. De forma crescente, nossos alvos terapêuticos de tratamentos da dor crônica em longo prazo são direcionados aos mecanismos intracelulares que ocorrem na interface dos neurônios e suas sinapses. Esse conceito vem sendo uma tendência na neurologia e na psiquiatria, bem como na pesquisa da dor. Como resultado dessa pesquisa, temos um conhecimento ainda maior sobre neurotransmissores, neurorreceptores, arcos de resposta, ou feedback, positivos e negativos, influências excitatórias e inibitórias, e sobre a modulação desses processos por segundos mensageiros e neurotransmissores co-moduladores.
Descobertas mais recentes sobre a neuroglia, a microglia, e as células especializadas da barreira hemato-encefálica focam em processos muito mais complexos do que suporte e proteção passivos. Um entendimento mais sofisticado da corrente de eventos endereça os processos intracelulares e como o genoma é influenciado para criar mudanças no proteoma. Esse conhecimento nos dá os tijolos básicos da neuroplasticidade e redireciona nosso entendimento tradicional de alvos e efeitos farmacêuticos.
Finalmente, se conseguimos mudar a forma como células específicas em áreas específicas ligam e desligam a produção de neurotransmissores, neuroreceptores, fatores de crescimento nervoso, enzimas, e neurohormônios, nós seremos capazes de realizar o sonho de trazer o processo da dor crônica de volta ao seu curso fisiológico normal.
NEUROPLASTICIDADE E A DOENÇA DA DOR
É tanto para o medico quando para o paciente distinguir a dor como sintoma e a dor como doença. O sintoma da dor é um fato essencial da vida, e ajuda a nos guiar para a imobilização de uma parte do corpo lesionada, procurar ajuda, e direciona o cuidado. A dor é um dos sintomas mais comuns ajudando os médicos no diagnóstico e no tratamento. A dor é ainda perturbadora o suficiente para a maioria das pessoas precisarem tomar alguma ação, geralmente a interrupção de alguma atividade. O tratamento bem sucedido focado na fonte da dor frequentemente a elimina. De fato, o corpo tem mecanismos fisiológicos designados a reduzir a dor de forma rápida após a maioria das lesões teciduais.
A doença da dor, no entanto, é bem diferente. É uma condição base e a patologia extensiva dessa condição a diferencia do sintoma da dor. Apesar de existirem definições da dor se tornando um problema crônico baseado na duração da lesão, dano nervoso, ou frequência de disparos, a melhor definição vê o processo de doença do ponto de vista de fenomenologia e da neurofisiologia.
Fenomenologicamente, a doença da dor representa uma concatenação de eventos biológicos, psicológicos, e sociais que atrapalham a vida do paciente. Cascatas que ocorrem em cada área resultam na experiência da dor crônica. Quando as pessoas experimentam a dor, existe uma expectativa de que ela eventualmente irá parar quando o corpo se recuperar. Se isso não acontece, diversas consequências aparecem na vida do indivíduo.
Mersky e Bogduk definem a dor da seguinte maneira: “A dor é uma experiência sensorial e emocional desagradável, associada com lesão tecidual real ou potencial, ou descrita em termos dessa lesão”.
A razão pela qual essa definição se perpetua com o tempo é que ela reflete de forma sucinta a ambiguidade da dor, e unifica o físico e o emocional, a lesão real e a lesão potencial, expectativas e experiência, ao mesmo tempo em que destaca a característica desprazerosa da dor. O que essa definição não considera é a distinção entre sintoma de dor aguda e doença de dor crônica.
Donald Price descreve a dor aguda como um evento de dois estágios, que envolve o desejo de evitar o dano, e expectativa de que o dano será evitado. Ele aponta que quando uma pessoa sofre uma lesão, a preocupação imediata de lesão tecidual é substituída pela ansiedade a respeito da cura e ao auto-cuidado. Price descreve medo e raiva como aspectos emocionais da dor aguda, e desespero, frustração, desesperança e depressão como experiências afetivas da dor persistente.
Enquanto esses conceitos expandem o entendimento da dor em relação à definição anterior, eles ainda pecam pela falta da necessária perspectiva social. Para isso devemos nos voltar para o modelo biopsicossocial, desenvolvido por George Engel.
A visão de Engel do modelo biomédico era de que ele ignorava tudo além da ciência reducionista e não considerava os pacientes no contexto da sua psicologia, ou como uma parte maior da sociedade. No seu trabalho, intitulado “Aplicação Clínica do Modelo Biopsicossocial”, ele afirma “O modelo biomédico não consegue prover nem pela pessoa como um todo nem por dado de natureza psicológica ou social… Os triunfos do modelo biomédico todos foram em áreas nas quais o modelo promoveu uma estrutura para o estudo científico. O modelo biopsicossocial estende essa estrutura para áreas antes negligenciadas”.
Por que é importante entender a fenomenologia em um livro de medidas intervencionistas para a coluna, e o que isto está fazendo em um capítulo intitulado Influências Centrais na Dor? Os pacientes não apresentam aos especialistas em dor declarações sobre discos ou nervos ou neuroplasticidade, mas chegam com descrições da natureza disruptiva da sua dor à sua capacidade de estar confortável, feliz, de se relacionar, de trabalhar, e se divertir. Entender as influências centrais na dor requer que os médicos destilem a informação biopsicossocial trazida pelos pacientes até as mudanças moleculares que ocorrem no sistema nervoso central, com o objetivo de traçar um plano para direcionas essas mudanças neuroplásticas centrais de forma a restabelecer a homeostase na vida do paciente.
A neuroplasticidade se desenvolve em resposta à lesão. Esse é usualmente um estado temporário com o objetivo de restabelecer o balanço homeostático do SNC e do SNP. Perifericamente, o sistema imunológico responde à lesão nos tecidos com a liberação de substâncias inflamatórias, como bradicininas, prostaglandinas e histaminas, para isolar a lesão do tecido sadio e aumentar o número, a disponibilidade, e a ativação de receptores opióides.
Quando isso funciona bem, a cura ocorre e o SNC e o SNP rapidamente se remodelam para o seu estado molecular, fisiológico e anatômico normal. Quando existe estimulação periférica contínua ou uma quebra nas funções adaptativas, mudanças neuroplásticas que ocorrem perifericamente na lesão, no corno dorsal da medula, e no cérebro, resultam na doença da dor, também conhecida como alodinia, muito diferente do sintoma dor, ou eudinia.
Na alodinia, processos patológicos desenvolvidos no local da lesão periférica, e discutidos em maiores detalhes nos capítulos 3 e 4, envolvem atividade excessiva dos canais de sódio e cálcio, ectopias através da alteração de neurotransmissão de canais iônicos ordenados para decodificações rapidamente estimuladas, e recrutamento de receptores outros que não nociceptores proximalmente e distalmente à lesão.
No corno dorsal da medula, a atividade excessiva de aminoácidos excitatórios resulta no fenômeno de somação, movido por estímulos periféricos e centrais extremos. A dor terminal parece ser produto direto da ativação de receptores N-metil D-aspartase (NMDA) nos neurônios superficiais do corno dorsal. Após a lesão nervosa, a reorganização dirigida pelo gânglio da raiz dorsal (GRD) resulta na atrofia das terminações nervosas de fibras nociceptivas (fibras Aδ e C) do corno dorsal, bem como em mudanças fenotípicas em outros receptores (fibras Aβ) para que eles produzem neurotransmissores nociceptivos, e cresçam e se reconectem em áreas que normalmente são ocupadas por terminações nervosas de fibras nociceptivas.
O cérebro em si também passa por grandes mudanças tanto em nível anatômico quanto em nível celular. Apoptose verdadeira ocorre no cérebro em diferentes regiões para diferentes estados de dor crônica, resultando em perda de células nervosas e supressão dendrítica. Ressonância magnética funcional e espectroscopia na Síndrome da Dor Complexa Regional (SDCR) e na dor lombar crônica têm demonstrado esse fenômeno.
DOR AGUDA
A dor aguda é a dor que tem origem recente, relacionado com uma lesão ou doença específica, tem curta duração, e é acompanhada de disfunção por tempo limitado, caso exista. A dor aguda é um indicador importante que nos alerta sobre a presença de um problema, e nos diz para parar de usar a parte do corpo lesada de forma a se evitar uma lesão ainda maior, e permitir a recuperação.
Ela é causada por uma ativação normal dos receptores da dor, conhecidos como nociceptores. Essas terminações nervosas especializadas estão espalhadas pelo corpo e respondem à lesões penetrante, irritações químicas ou queimaduras, calor, frio, pressão, lesão nervosa, inflamação, espasmos musculares, fraturar, infecções, edema, expansão ou ruptura de vísceras, isquemia, excesso de uso, erosão, e degeneração. Essa lista cobre quase todas as condições nas quais a dor se apresenta medicamente, e, de fato, a dor é uma das, se não a mais comum, reclamação apresentada para os médicos da atenção primária à saúde.
A dor é frequentemente o sintoma que nos ajuda a apontar para a patologia, ou pelo menos nos ajuda a começar a desenvolver um diagnóstico diferencia. Ao mesmo tempo, a dor pode ser um fator confundidor para o diagnóstico e tratamento. Não é incomum a experiência de se encontrar a patologia de base, tratá-la adequadamente, e ainda ser deixado com queixas de dor residual. Apesar de isso ocorrer com menos freqüência na dor aguda, e mais frequentemente que na dor se torna crônica, pode se rum fato apontando para um diagnóstico incorreto, e para uma revisão dos planos de tratamento em problemas com dor aguda.
Apesar de a maioria das dores agudas desaparecer após o tratamento da doença de base, é importante tratar a dor juntamente com a recuperação da patologia fisiológica e estrutural. Tratar a dor aguda reduz a parte desagradável da experiência, que se deixar ativada, pode ter consequências sérias para a homeostase psicológica e dos neurotransmissores. Adicionalmente, quando a dor não cessa, meios mais agressivos devem ser empregados, para prevenir que a dor se torne crônica. Uma vez que a cronicidade se instala, a dor é muito mais difícil de ser tratada.
Quando um nociceptor periférico é ativado, um potencial de ação é gerado e enviado d axônio para os corpos celulares no gânglio da raiz dorsal. O sinal recebido resulta em decodificação de DNA em RNA mensageiro para induzir ribossomos no citoplasma a produzir a substância P (SP), um neurotransmissor, e o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (PRGC), um neuropeptídio. A SP é constantemente produzida no ribossomo em resposta a sinais de dor. Ela é então enviada à terminações nervosas, onde é liberada. É importante lembrar que os efeitos dos sinais dolorosos no corpo celular da célula nervosa causam a produção de mais SP. A SP é liberada nas terminações nervosas, fazendo sinapse com neurônios nocirreponsivos de segunda ordem dentro da medula espinhal. Lá, ela ativa os receptores de neurocinina-1 (NK-1R), de nas células do corno dorsal da medula, um novo potencial de ação é gerado.
Na dor aguda, o sinal nesses neurônios do corno dorsal é tipicamente equivalente em intensidade ao sinal que chega ao SNC. Esse sinal é transmitido, predominantemente, seja para o tracto neoespinotalâmico, seja para o tracto paleoespinotalâmico, e enviado então para o mesencéfalo, e estruturas talâmicas, hipotalâmicas, e límbicas no cérebro. Eles são então transmitidos para outras estruturas corticais e profundas, em diversas regiões do cérebro, resultando em uma ampla estimulação da sensação de dor, excitação, vias autonômicas, centros somatossensoriais, e vias neuroendócrinas, o que permite uma resposta ao estímulo doloroso, que é sensorial e emocional e produz atividade fisiológica que é orquestrada através da interconexão de áreas distantes do cérebro, e culmina em um sinal de resposta de outras regiões espalhadas pelo cérebro via vias descendentes, de forma a reduzir e, por fim, ajudar a extinguir os sinais dolorosos (Fig 5.1).
DOR CRÔNICA
Dor crônica é entendida como uma dor persistente que não possui chance significativa de ser alterada por modalidades de tratamento usuais ou cura natural. Essa dor, que frequentemente é amplificada pela severidade dos sinais dolorosos que chegam ao SNC, causando um efeito de somação no corno dorsal da medula espinhal. Esse quadro pode ainda envolver despolarização rápida e ectopias no local da lesão ou no corpo dos neurônios no gânglio da raiz dorsal.
Acoplamento simpático, inflamação neurogênica antidrômica, inflamação mediada por células imunes do SNC, inflamação límbica, ativação da matriz neural, ou outras formas de dessensibilização central também podem estar envolvidas.
Finalmente, ansiedade, depressão, ou outros fatores psicossociais são influenciados e influenciam a percepção da dor. O resultado é uma dor que é fisiologicamente amplificada, e frequentemente psicologicamente aumentada, enquanto ao mesmo tempo deflagra respostas psicológicas. O paciente experimenta uma dor que parece além do limite, e representa uma mudança indesejada na sua vida.
Quando um nociceptor periférico é ativado cronicamente, SR, PRGC, e adenosina trifosfato (ATP), que se ligam ao subtipo P2X3 de receptores purinérgicos, são liberados do nociceptor e ativam receptores não nociceptivos do tato, movimentos, posição, temperatura e receptores mecânicos. Potenciais de ação são gerados e enviados pelo axônio até o corpo celular no gânglio da raiz dorsal. O sinal que chega resulta na decodificação de DNA em RNA mensageiro que induz os ribossomos no citoplasma celular a produzir SP em células que normalmente não produzem esse neuropeptídio. Em particular, a SP é liberada nas terminações dendríticas e nas sinapses entre os dendritos e os interneurônios do corno dorsal. Na membrana do interneurônio, a SP ativa o NK-1R nas células do corno dorsal da medula, e novos potenciais de ação são gerados. No corno dorsal, o complexo SP/NK-1R é incorporado no citoplasma do neurônio, onde ele é então quebrado em seus componentes constituintes e recirculado. A ação do complexo SP/NK-1R também despolariza a parede da membrana do neurônio, e causa a remoção de íons de magnésio dos receptores NMDA. Os íons de magnésio normalmente bloqueiam esses receptores, mantendo-os inativos. Essa remoção de magnésio resulta na ativação de receptores NMDA normalmente dormentes através da recepção de glutamato, o neurotransmissor excitatório onipresente, o que permite que os íons de cálcio passem para o citoplasma da célula, fazendo com que o sinal seja amplificado em freqüência e em duração (fenômeno de somação espacial e temporal).
Esse sinal amplificado passa então pelos tractos de Lissauer’s até o tracto neuroespinotalâmico ou o tracto paleoespinotalâmico, e são então enviados para o tronco cerebral, mesencéfalo, e estruturas talâmicas, hipotalâmicas e límbicas, no cérebro. Para complicar o assunto ainda mais, outras vias envolvidas na dor crônica através de mecanismos desconhecidos, mas documentados, aumentam esses tractos espinhal clássicos.
Esses sinais são então enviados para centros corticais mais profundos em diversas regiões no cérebro, resultando em estimulações amplas da sensação de dor, excitação, respostas autonômicas, ativação somatossensorial, e alterações neuroendócrinas
Esse processo resulta em uma resposta extrema à estímulos dolorosos, que é sensorial e emocional, e produz uma atividade fisiológica que é modulada por estímulos sensoriais de múltiplas áreas do cérebro. A tentativa do cérebro em diminuir esse sinal é frustrada devido ao processo de somação contínuo no corno dorsal da medula (Fig 5.2).
O capítulo fala ainda de outros tipos de dor, mas focamos nos modos mais conhecidos. Caso queira, você tenha interesse, você pode encontrar o capítulo na íntegra através do link https://musculoskeletalkey.com/central-influences-on-pain/.
Esse capítulo pertence a um livro chamado “Interventional Spine: An Algorithmic Approach”. O livro é um guia sobre o tratamento de desordens da coluna, que vem sendo um problema do ser humano desde que ele começou a andar sobre duas pernas. A dor nas costas é muito prevalente, e tende a ser incapacitante em muitos casos, por isso, necessita um enfoque especial por parte dos médicos e dos profissionais de saúde.
Por esse motivo, temos um capítulo inteirinho dedicado ao entendimento da dor, e como ela é modulada centralmente, pelo cérebro. Apesar de ser um livro voltado para o tratamento da coluna, ele fornece uma visão ampla sobre o entendimento da dor, que pode ser usada em todos os tipos de dores agudas e crônicas.
Para quem tem interesse no tema e gostaria de saber mais sobre o assunto, os capítulos iniciais do livro falam sobre princípios gerais e teorias da dor, sobre o processo inflamatório, sobre os métodos diagnósticos e sobre a farmacologia da dor.
Nos capítulos finais, o autor enfoca procedimentos intervencionistas na coluna, assunto então mais focado para especialistas da área.
A maior contribuição do livro é um conceito que devemos tirar para a vida: a abordagem da dor não é apenas medicamentosa ou cirúrgica, e sim multifatorial, que envolve diversos tipos de cuidados, focando em uma abordagem biopsicossocial e multiprofissional, e unindo o que há de mais novo em relação às pesquisas a respeito da fisiologia e do tratamento da dor.
E você profissional que quer desenvolver um trabalho de alto nível tem obrigação de entender os mecanismos do que ocorre com o seu paciente.
